Le proiezioni prefrontali al nucleo reuniens segnalano la rilevanza comportamentale degli stimoli durante l'apprendimento associativo

May 28, 2023

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 11995 (2022) Citare questo articolo

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Il nucleo reuniens (RE) è necessario per i ricordi che dipendono dall'interazione tra la corteccia prefrontale mediale (mPFC) e l'ippocampo (HPC). Un esempio è il condizionamento del battito delle palpebre, in cui l'mPFC mostra un'attività differenziale rispetto agli stimoli condizionati neutri (CS) a seconda della loro contingenza con uno stimolo incondizionato avversivo (US). Per verificare se questo segnale di rilevanza viene instradato al RE, abbiamo registrato fotometricamente i terminali degli assoni mPFC all'interno del RE e abbiamo monitorato i loro cambiamenti con l'apprendimento. A titolo di confronto, abbiamo misurato l'attività terminale prefrontale nel talamo mediodorsale (MD), che manca di connettività con l'HPC. Nei ratti maschi ingenui, i terminali prefrontali all'interno dell'RE non erano fortemente attivati ​​dal tono o dalla luce. Quando i ratti associavano uno degli stimoli (CS+) agli US, i terminali aumentavano gradualmente la loro risposta al CS+ ma non all'altro stimolo (CS-). Al contrario, le risposte agli stimoli evocati dei terminali prefrontali all’interno del MD erano forti anche prima del condizionamento. Inoltre sono diventati aumentati solo al CS+ nella prima sessione di condizionamento; tuttavia, il grado di differenziazione delle attività non è migliorato con l’apprendimento. Questi risultati suggeriscono che l’apprendimento associativo aumenta selettivamente l’output di mPFC verso la RE, segnalando la rilevanza comportamentale degli stimoli sensoriali.

La capacità di formare associazioni tra segnali ambientali e risultati salienti è un processo cognitivo cruciale su cui gli organismi fanno affidamento per adattarsi e sopravvivere. Questo processo di apprendimento associativo viene spesso studiato utilizzando i paradigmi di condizionamento classici. In particolare, il condizionamento del tracciamento delle palpebre (TEBC) verifica la capacità del soggetto di associare uno stimolo sensoriale neutro (noto come stimolo condizionato [CS]) con uno shock palpebrale leggermente avversivo (noto come stimolo incondizionato [US]) che viene presentato dopo un breve intervallo di tempo (noto come intervallo di traccia). L'inclusione di questo ritardo temporale richiede di conseguenza l'integrità delle regioni del prosencefalo, compreso l'ippocampo (HPC)1,2,3 e la corteccia prefrontale mediale (mPFC)4,5,6,7 oltre ai circuiti motori nel cervelletto e nel tronco encefalico8 ,9. Inoltre, la formazione di queste associazioni di stimolo CS-US è accompagnata dallo sviluppo di modelli di attivazione selettivi per le associazioni nell'HPC10,11 dorsale e nel mPFC12,13,14,15. Inoltre, con l'apprendimento, l'mPFC ha sviluppato un'attività oscillatoria in banda theta e gamma più forte evocata dallo stimolo16,17,18. Inoltre, l'attività della banda theta dell'mPFC viene temporaneamente accoppiata con l'attività della banda theta dell'HPC19. Collettivamente, questi risultati suggeriscono che una stretta interazione tra mPFC e HPC è essenziale per la formazione di associazioni di stimoli nel TEBC.

Esistono diversi percorsi anatomici che possono supportare l'interazione mPFC-HPC. Sebbene le proiezioni monosinaptiche provengano dall'HPC ventrale all'mPFC, l'mPFC è privo di proiezioni eccitatorie monosinaptiche all'HPC20,21. Invece, l'mPFC può influenzare l'attività neurale dell'HPC attraverso diversi percorsi multi-sinaptici che coinvolgono strutture intermedie. Si ritiene che il nucleo riunito della linea mediana del talamo (RE) sia una di queste regioni intermedie22,23,24, poiché possiede connessioni anatomiche reciproche con mPFC e HPC25,26,27. Studi precedenti hanno dimostrato che la RE è determinante nel supportare la sincronicità mPFC-HPC28,29,30 e le prestazioni in compiti che richiedono l'interazione mPFC-HPC, come l'evitamento passivo31, la navigazione spaziale32,33, compiti di memoria di lavoro spaziale28,34, condizionamento della paura contestuale35, 36,37,38 e compiti di memoria di sequenza39. In particolare, la formazione di associazioni di stimoli nel TEBC è stata compromessa dalla stimolazione elettrica ad alta frequenza dell'RE durante i primi due giorni di condizionamento nei topi40.

Sebbene le prove sopra menzionate supportino la necessità della RE per facilitare l'interazione mPFC-HPC alla base di varie forme di processi cognitivi, non è noto quale tipo di informazione venga trasmessa all'interno della via mPFC-RE-HPC e, più specificamente, il grado di quale output mPFC è correlato alle caratteristiche relazionali e fisiche di uno stimolo. Per affrontare questo punto, abbiamo condotto registrazioni fotometriche della dinamica del calcio negli assoni dei neuroni mPFC che terminano all'interno del RE mentre i ratti venivano sottoposti a TEBC. L'utilizzo di TEBC consente un controllo preciso sui tempi e sulla contingenza dello stimolo, consentendoci di differenziare i modelli di attività selettivi per le caratteristiche dello stimolo sensoriale e relazionale, nonché la sua correlazione con le prestazioni del compito. A titolo di confronto, abbiamo studiato i cambiamenti legati all'apprendimento nell'attività degli assoni mPFC che terminano all'interno del talamo dorsale mediale (MD). L'MD è un controllo ideale in base alla sua specificità di proiezione, poiché riceve forti proiezioni monosinaptiche dall'mPFC41,42,43 ma non proietta all'HPC44,45. Abbiamo scoperto che gli output prefrontali verso RE e MD erano selettivi per le associazioni di stimoli; tuttavia, solo il primo ha aumentato la sua selettività con l'apprendimento.