Un meccanismo epigenetico per oltre

May 20, 2023

Psichiatria molecolare, volume 27, pagine 4893–4904 (2022) Cita questo articolo

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La paura eccessiva è un segno distintivo dei disturbi d’ansia, una delle principali cause di malattie in tutto il mondo. Prove sostanziali supportano un ruolo dei circuiti corteccia prefrontale-amigdala nella regolazione della paura e dell’ansia, ma i meccanismi molecolari che regolano la loro attività rimangono poco compresi. Qui, mostriamo che la downregulation dell'istone metiltransferasi PRDM2 nella corteccia prefrontale dorsomediale migliora l'espressione della paura modulando il consolidamento della memoria della paura. Mostriamo inoltre che il knock-down di Prdm2 (KD) nei neuroni che proiettano dalla corteccia prefrontale dorsomediale all'amigdala basolaterale (dmPFC-BLA) promuove una maggiore espressione della paura. Prdm2 KD nel circuito dmPFC-BLA ha anche comportato una maggiore espressione di geni coinvolti nella sinaptogenesi, suggerendo che Prdm2 KD modula il consolidamento della paura condizionata modificando la forza sinaptica nei bersagli di proiezione dmPFC-BLA. Coerentemente con una maggiore efficacia sinaptica, abbiamo scoperto che dmPFC Prdm2 KD aumentava la probabilità di rilascio glutammatergico nel BLA e aumentava l'attività dei neuroni BLA in risposta a segnali associati alla paura. Insieme, i nostri risultati forniscono un nuovo meccanismo molecolare per le risposte alla paura eccessiva, in cui PRDM2 modula il circuito dmPFC -BLA attraverso specifici cambiamenti trascrittomici.

La paura normale suscita risposte adattive volte a sfuggire a eventi potenzialmente letali [1, 2]. Al contrario, le risposte eccessive alla paura diventano disadattive e sono caratteristiche di disturbi legati alla paura come il disturbo da stress post-traumatico e diversi disturbi d’ansia [3]. La patologia dei processi di memoria coinvolti nella paura appresa può portare a risposte comportamentali amplificate che non riescono a estinguersi nonostante l'assenza di una minaccia rilevante [4]. L’identificazione dei circuiti neurali e dei meccanismi molecolari alla base dell’eccessiva memoria della paura può identificare percorsi molecolari che possono essere presi di mira da trattamenti meccanicistici.

La ricerca che utilizza il condizionamento alla paura ha identificato le strutture cerebrali coinvolte nell’elaborazione della memoria della paura [5, 6]. Tra questi, il complesso dell’amigdala, comprendente l’amigdala centrale (CeA) e l’amigdala basolaterale (BLA), è fondamentale per il condizionamento della paura pavloviano [7]. Il CeA è coinvolto nell'espressione delle risposte di paura condizionata, mentre il BLA agisce come un sito primario in cui si formano e immagazzinano le associazioni tra stimoli condizionati e incondizionati [8]. L’amigdala è ampiamente interconnessa con la corteccia prefrontale (PFC), una regione del cervello importante per la regolazione delle emozioni [9]. Si ritiene che anche la corteccia prefrontale dorsomediale (dmPFC; corteccia prelimbica e cingolata) e la corteccia prefrontale ventromediale (infralimbica) partecipino all'elaborazione della memoria della paura [10, 11]. In particolare, l'attivazione delle proiezioni dal dmPFC al BLA è stata associata alla regolazione top-down dell'espressione della paura [12,13,14,15]. Tuttavia, i meccanismi molecolari che regolano la modulazione del percorso dmPFC -BLA dell’elaborazione della memoria della paura devono ancora essere completamente compresi.

Prove crescenti indicano un ruolo dei meccanismi epigenetici nella regolazione dei processi di memoria della paura [16, 17]. Le esperienze passate, inclusi eventi stressanti, possono portare a un "processo di riprogrammazione" attraverso cambiamenti nell'espressione genica. Si ritiene che la regolazione epigenetica sia un meccanismo chiave che altera la trascrizione e la traduzione [18] in modo dipendente dall'esperienza [19,20,21]. Ampie disregolazioni dell’espressione genica mediate da processi epigenetici possono quindi collegare l’esposizione allo stress traumatico allo sviluppo di disturbi legati allo stress.

In precedenza abbiamo scoperto che la downregulation dell'istone metiltransferasi PR contenente il dominio 2 (PRDM2), dovuta a una storia di dipendenza da alcol, era associata ad un aumento delle risposte allo stress. PRDM2 promuove il silenziamento genico attraverso l'aggiunta di un gruppo metilico all'istone H3 lisina 9 [22]. PRDM2 è fortemente arricchito nel cervello ed è espresso selettivamente nei neuroni del dmPFC, il che suggerisce un ruolo di questo enzima epigenetico nella funzione neuronale [23]. Di conseguenza, abbiamo scoperto che il knock-down di Prdm2 (KD) nel dmPFC potenzia la ricaduta indotta dallo stress alla ricerca di alcol [23]. Una letteratura crescente indica un legame tra uso eccessivo di alcol e disturbi legati alla paura sia a livello comportamentale che neurale [24,25,26,27,28]. Qui, quindi, abbiamo ipotizzato che il deficit di Prdm2 nel dmPFC possa contribuire allo sviluppo della paura patologica promuovendo cambiamenti dell'espressione genica nei circuiti cerebrali legati alla paura.