Terapia CAR T, una nuova terapia promettente per la sclerosi multipla?

May 17, 2023

Immagine concettuale di un neurone della sclerosi multipla.

Qui descriviamo l’uso della terapia CAR T per trattare la sclerosi multipla nei topi. Le puntate precedenti discutono i fondamenti della CAR T e le sue applicazioni per i tumori delle cellule B, il mieloma multiplo, il lupus, l'artrite reumatoide e il cuore, nonché l'uso di interruttori anticorpali per controllare l'attivazione delle cellule CAR T e la nuova ricerca sulla terapia combinata CRISPR/CAR T .

Uno studio sui topi condotto dai ricercatori della Washington University School of Medicine suggerisce che la terapia CAR T offre una nuova opportunità per trattare e possibilmente curare la sclerosi multipla.

Circa 1 milione di persone negli Stati Uniti hanno questa malattia autoimmune. I sintomi che si presentano – intorpidimento, visione doppia e tremore tra gli altri – hanno un impatto sul cervello e sui nervi e possono potenzialmente disabilitarli. Le opzioni di trattamento disponibili si limitano a correggere il problema e non a curarlo. La terapia CAR T può aiutare a ricostruire alcuni indizi mancanti. Sebbene la terapia sia meglio conosciuta per i suoi usi contro il cancro, recentemente ha mostrato la promessa di trattare altre malattie autoimmuni tra cui il lupus e l’artrite reumatoide. In questo caso, i ricercatori estendono questo potenziale alla sclerosi multipla nel loro modello animale della malattia, un passo promettente verso il successo finale negli esseri umani.

Cos'è la sclerosi multipla?

La sclerosi multipla (SM) si verifica quando il sistema immunitario percepisce erroneamente le cellule del corpo come una minaccia. I globuli bianchi chiamati cellule T helper o cellule CD4+ diventano canaglia e prendono di mira il rivestimento esterno dei nervi. Questo rivestimento, simile all'isolamento dei fili, protegge la fibra nervosa interna (vedi Figura 1). Se danneggiati, i nervi non possono inviare correttamente segnali elettrici ad altre parti del corpo e quindi impediscono la comunicazione tra il cervello, il midollo spinale e le altre parti del corpo.

La degradazione della guaina nervosa, altrimenti detta demielinizzazione, manifesta segni variabili da persona a persona. Il danno ai nervi correlato alla sclerosi multipla provoca comunemente intorpidimento e formicolio, affaticamento o disturbi della vista, tra gli altri sintomi. Sebbene le opzioni terapeutiche come gli steroidi o la terapia fisica possano alleviare le riacutizzazioni e le ricadute della SM, una cura deve ancora emergere.

FIGURA 1: Nella sclerosi multipla, il sistema immunitario prende di mira la guaina esterna che copre il nervo e... [+] espone la fibra nervosa. Ciò può causare una serie di sintomi tra cui intorpidimento, formicolio e dolore.

Le cellule CAR T mirano all’autoimmunità

Un recente studio pubblicato su Science Immunology punta a una possibile cura per la sclerosi multipla utilizzando la CAR T Therapy. La terapia si basa sulle cellule T del recettore dell'antigene chimerico per rilevare e distruggere le cellule maligne all'interno del corpo del paziente.

Per creare cellule T CAR, gli scienziati attaccano nuovi recettori alle cellule T killer estratte da un paziente: di solito questo unisce il potere di rilevamento di un anticorpo al meccanismo delle cellule T killer. Le cellule CAR T, una volta reinfuse nell’organismo, possiedono una maggiore capacità di riconoscere e distruggere le cellule con un tag biologico specifico, altrimenti noto come antigene.

Questo disegno CAR T si è dimostrato efficace contro il cancro, ma non può essere applicato all’autoimmunità senza prima modificare il recettore dell’antigene chimerico. Invece di prendere di mira gli antigeni sulla superficie delle cellule tumorali, le cellule T CAR devono ora prendere di mira le cellule T helper autoreattive che perpetuano la malattia autoimmune.

Progettazione di cellule CAR T per la sclerosi multipla

Per questo studio, i ricercatori hanno creato un recettore chimerico dell’antigene che può legarsi ai recettori delle cellule T helper correlati alla SM nei topi. Le molecole di segnalazione sono rimaste le stesse del solito. Tuttavia, un complesso proteico ha sostituito la regione di rilevamento dell'antigene derivato dall'anticorpo, spesso osservata.

La Figura 2 illustra questo disegno. Utilizza un'importante molecola di classe II di istocompatibilità (MHC II), una struttura non presente sulle cellule T killer, insieme a un peptide attaccato da un linker flessibile. Il team ha scoperto che era possibile modificare facilmente la presentazione, e quindi il targeting, di questo complesso proteico, sottolineando la natura adattabile del progetto. Hanno programmato le cellule T CAR per colpire inizialmente il MOG, una proteina trovata sulla superficie della mielina a cui reagiscono le cellule T helper patogene nei modelli murini di sclerosi multipla.